RAPILYSIN 10 U, poudre et solvant pour solution injectable, boîte de 2 flacons de poudre seringues de solvant de 10 ml

Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique Composition.

Les traitements thrombolytiques augmentant le risque hémorragique, l'utilisation de retéplase est contre-indiquée dans les circonstances suivantes :

• Diathèse hémorragique connue

  
  

• Patients traités simultanément par des anticoagulants oraux (par exemple la warfarine sodique)

  
  

• Tumeur intracrânienne, malformation artério-veineuse ou anévrisme

  
  

• Tumeur avec risque hémorragique élevé

  
  

• Antécédents d'accident vasculaire cérébral

  
  

• Massage cardiaque externe récent (< 10 jours) prolongé et vigoureux

  
  

• Hypertension artérielle sévère non contrôlée

  
  

• Ulcère peptique en poussée évolutive

  
  

• Hypertension portale (varices œsophagiennes)

  
  

• Insuffisance hépatique ou rénale sévère

  
  

• Pancréatite aiguë, péricardite, endocardite bactérienne

• Survenue au cours des 3 derniers mois d'une hémorragie majeure, traumatisme majeur ou intervention chirurgicale lourde (par exemple un pontage aorto-coronaire, chirurgie ou traumatisme intracrâniens ou intramédullaires), un accouchement, une biopsie, une ponction antérieure de vaisseaux non compressibles.

  
  

Chaque patient susceptible de recevoir retéplase doit faire l'objet d'un examen méticuleux. Pour les informations sur les incompatibilités du produit, voir rubrique Incompatibilités.

Saignements

La complication la plus fréquemment rencontrée lors du traitement par retéplase est le saignement. Les risques du traitement par retéplase peuvent être majorés et doivent être comparés soigneusement aux bénéfices escomptés dans les conditions suivantes :

• Maladie vasculaire cérébrale

  
  

• Pression artérielle systolique à l'instauration du traitement > 160 mmHg

  
  

• Hémorragie gastro-intestinale ou urogénitale récente (au cours des 10 derniers jours)

  
  

• Suspicion de thrombus au niveau du cœur gauche, par ex. rétrécissement mitral avec fibrillation auriculaire

  
  

• Thrombophlébite septique ou cathéter artério-veineux obstrué dans un site sérieusement infecté

  
  

• Patient âgé de plus de 75 ans

  
  

• Toute autre pathologie dans laquelle une hémorragie éventuelle constitue un risque significatif ou serait particulièrement difficile à contrôler en raison de sa localisation.

  
  

  L'administration concomitante d'héparine peut augmenter le risque hémorragique. La fibrine étant lysée pendant le traitement par retéplase, la survenue d'un saignement au niveau d'un site de ponction récent est possible. Par conséquent, le traitement thrombolytique exige une surveillance attentive de tous les sites hémorragiques éventuels (y compris au niveau des sites d'insertion des cathéters, des points de ponction artérielle ou veineuse, des incisions et des autres points de ponction). L'utilisation d'un cathéter rigide ainsi que les injections intramusculaires et les manipulations non essentielles du patient sont à éviter durant le traitement par retéplase.

  
  

  Une attention particulière doit être portée quand le produit est utilisé avec d'autres médicaments affectant l'hémostase tels que l'héparine, les héparines de bas poids moléculaire, les héparinoïdes, les anticoagulants oraux et les anti-agrégants plaquettaires autres que l'acide acétylsalicylique, comme le dipyridamole, la ticlopidine, le clopidogrel ou les antagonistes des récepteurs aux GP IIb - IIIa.

  
  

  En cas de survenue d'un saignement sévère, en particulier d'une hémorragie cérébrale, toute administration concomitante d'héparine doit être arrêtée immédiatement. De plus, le second bolus de retéplase ne doit pas être administré au cas où le saignement sévère se manifesterait avant son administration. Toutefois, il n'est en général pas nécessaire d'administrer des facteurs de coagulation du fait de la demi-vie relativement courte de retéplase. La plupart des patients qui ont des saignements peuvent être pris en charge par arrêt du traitement thrombolytique et anticoagulant, par remplissage vasculaire et par compression manuelle du vaisseau lésé. La protamine doit être envisagée si de l'héparine a été administrée moins de 4 heures avant le début des saignements. Chez les patients ne répondant pas à ces actions conservatrices, le recours à une transfusion de produits adaptés peut être indiqué. Des transfusions de cryoprécipité, de fibrinogène, de plasma frais congelé et de plaquettes doivent être envisagées avec une réévaluation clinique et biologique après chaque administration. Un taux de fibrinogène de 1 g/l est souhaitable avec une perfusion de cryoprécipité ou de fibrinogène.

  
  

  A ce jour, il n'existe pas suffisamment de données disponibles chez des patients dont la pression artérielle diastolique est > 100 mmHg avant un traitement thrombolytique par retéplase.

  
  

  Arythmies

  
  

  La thrombolyse coronaire peut entraîner des arythmies associées à la re-perfusion. Il est fortement recommandé d'avoir à sa disposition le traitement antiarythmique nécessaire pour lutter contre une bradycardie et/ou une tachyarythmie ventriculaire (par exemple tachycardie ventriculaire ou fibrillation) au moment où retéplase est administré.

  
  

  Réadministration du traitement

  
  

  Aucune donnée n'étant disponible, la réadministration de retéplase n'est pas recommandée. Toutefois, aucune formation d'anticorps à retéplase n'a été observée.

  En cas de survenue d'une réaction anaphylactoïde, arrêter immédiatement l'injection et instaurer un traitement approprié.

  
  

Résumé du profil de sécurité

L'effet indésirable le plus fréquemment associé au traitement par retéplase est l'hémorragie, de façon prédominante au site d'injection. Des réactions locales au site d'injection peuvent également survenir.

Comme avec les autres agents thrombolytiques, des récidives d'ischémie/angor, d'hypotension et d'insuffisance cardiaque/oedème pulmonaire ont été fréquemment rapportés comme des complications de l'infarctus du myocarde et/ou de l'administration du thrombolytique.

Hémorragie

L'effet indésirable le plus fréquemment associé au traitement par retéplase est l'hémorragie.

Des cas inquiétants de saignement intracrânien, dont une grande partie ont été fatals, ont été rapportés.

Une pression artérielle systolique de plus de 160 mmHg avant la thrombolyse par retéplase a été associée à un risque plus élevé d'hémorragies cérébrales. Le risque de survenue d'hémorragie intracrânienne et d'hémorragie intracrânienne fatale augmente avec l'âge. Les transfusions sanguines ont été rarement nécessaires. Le décès ou l'invalidité permanente ne sont pas rares chez les patients qui ont présenté un accident vasculaire cérébral (y compris une hémorragie intracrânienne) et tout autre épisode hémorragique grave.

Tableau récapitulatif des effets indésirables

La fréquence des effets indésirables reportés est listée dans le tableau suivant .

Les fréquences sont définies comme : Très fréquent (≥ 1/10) ; Fréquent (≥ 1/100 à < 1/10) ; Peu fréquent (≥ 1/1000 à < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000 à < 1/1000) ; très rare (≥ 1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles)

1. Les données disponibles sur retéplase n'indiquent pas que le mécanisme de ces réactions d'hypersensibilité soit médié par la formation d'anticorps.

2. Des accidents vasculaires cérébraux ischémiques ou hémorragiques peuvent y contribuer directement ou être un facteur sous-jacent.

3. Comme avec les autres agents thrombolytiques, les événements suivants ont été rapportés comme des complications de l'infarctus du myocarde et/ou de l'administration du thrombolytique. Ces événements cardio-vasculaires peuvent engager le pronostic vital et conduire au décès.

4. Cet effet a été reporté pour la classe thérapeutique des agents thrombolytiques

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet: www.ansm.sante.fr..

Grossesse

Il n'existe pas de données suffisamment pertinentes concernant l'utilisation de retéplase chez la femme enceinte. Les seules données pertinentes disponibles font référence à des études conduites chez les lapins, qui ont mis en évidence des saignements vaginaux associés à des avortements (voir rubrique Données de sécurité précliniques.). Le risque potentiel en clinique n'est pas connu.

En dehors de circonstances mettant en jeu le pronostic vital, Rapilysin ne doit pas être utilisée chez la femme enceinte.

Allaitement

Le passage de retéplase dans le lait maternel n'est pas connu. Le lait maternel ne doit pas être utilisé pendant les 24 heures suivant la thrombolyse.

Aucune étude d'interaction n'a été réalisée. Les analyses rétrospectives des études cliniques n'ont révélé aucune interaction cliniquement significative entre retéplase et les médicaments utilisés concomitamment chez des patients atteints d'infarctus du myocarde à la phase aiguë. L'héparine, les anti-vitamines K et les anti-agrégants plaquettaires (tels que l'acide acétylsalicylique, le dipyridamole et l'abciximab) sont susceptibles d'augmenter le risque d'hémorragie s'ils sont administrés avant, pendant ou après le traitement par retéplase.

Prendre garde à cet effet durant les périodes d'abaissement du fibrinogène plasmatique (jusqu'à 2 jours après traitement fibrinolytique de l'infarctus).

Pour les informations sur les incompatibilités du produit, voir paragraphe posologie et mode d'administration.

Le traitement par retéplase doit être instauré le plus vite possible après le début des symptômes de l'IAM.

Rapilysin doit être prescrit par des médecins expérimentés dans le maniement d'un traitement thrombolytique et disposant des moyens de surveiller son utilisation.

Posologie de Rapilysin

Rapilysin est administré sous la forme d'un bolus de 10 U suivi d'un second bolus de 10 U 30 minutes plus tard (double bolus).

Chaque bolus est administré par voie intraveineuse lente de 2 minutes. S'assurer que l'injection ne diffuse pas accidentellement en extra veineux.

Héparine et acide acétylsalicylique devront être administrés avant et après l'administration de Rapilysin afin de réduire le risque de re-thrombose.

Posologie de l'héparine

La dose d'héparine recommandée est 5000 UI en bolus avant le traitement par retéplase suivi d'une perfusion de 1000 UI par heure, celle-ci devant être posée après le second bolus de retéplase.

L'héparine doit être poursuivie pendant au moins 24 heures, de préférence 48 à 72 heures, avec un TCA cible entre 1,5 et 2 fois celui du témoin.

Posologie de l'acide acétylsalicylique

La dose initiale d'acide acétylsalicylique avant thrombolyse doit être d'au moins 250 mg (250-350 mg) suivie par 75 à 150 mg par jour jusqu'à la fin de l'hospitalisation.

Population pédiatrique

Aucune donnée n'est disponible. Mode d'administration

Retéplase est disponible sous forme de lyophilisat dans des flacons à reconstituer avec le contenu de la seringue qui l'accompagne. Pour les instructions concernant la reconstitution du médicament avant administration, voir la rubrique Instructions pour l'utilisation, la manipulation et l'élimination.

Rapilysin devra de préférence être administré dans une voie veineuse qui lui sera spécifique. Aucun autre médicament ne devra être injecté dans la voie veineuse réservée à la Rapilysin, ni en même temps, ni avant, ni après l'injection de Rapilysin. Ceci s'applique à tous les produits y compris l'héparine et l'acide acétylsalicylique qui devront être administrés avant ou après l'administration de retéplase afin de réduire le risque de re-thrombose.

Lorsqu'il n'est possible d'utiliser qu'une seule voie veineuse, cette voie (y compris les perfusions en Y) doit être rincée soigneusement avec une solution de chlorure de sodium à 0,9 % ou de glucose à 5 % avant et après administration de Rapilysin.

Durée de conservation :

Durée de conservation de l'emballage destiné à la vente : 3 ans.

Produit reconstitué :

La stabilité chimique et physique en cours d'utilisation a été démontrée pendant 8 heures entre 2° et 30°C, après dissolution dans de l'eau pour préparations injectables.

D'un point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement. S'il n'est pas utilisé immédiatement, les délais et conditions de conservation avant utilisation sont sous la responsabilité de l'utilisateur.

Précautions particulières de conservation :

A conserver à une température ne dépassant pas 25 C.

Conserver le flacon dans l'emballage extérieur à l'abri de la lumière.

Pour les conditions de conservation du médicament après reconstitution, voir la rubrique Durée de conservation.

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec de l'héparine et/ou de l'acide acétylsalicylique. En l'absence d'études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments.

L'héparine et Rapilysin sont incompatibles lorsqu'ils sont associés dans une même solution. D'autres incompatibilités peuvent également exister. Aucun autre médicament ne devra être ajouté à la solution injectable.

En cas de surdosage, on peut s'attendre à une déplétion du fibrinogène et d'autres facteurs de la coagulation (ex. le facteur V) avec risque consécutif de saignement.

Pour plus d'informations, voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi, section saignements.

Classe pharmacothérapeutique : agent antithrombotique, code ATC : B01AD07 Mécanisme d'action

Retéplase est un activateur du plasminogène recombinant qui catalyse le clivage du plasminogène

endogène pour générer de la plasmine. Cette plasminogénolyse intervient préférentiellement en présence de fibrine. La plasmine, à son tour, dégrade la fibrine qui est le composant principal de la matrice du thrombus, exerçant ainsi son action thrombolytique.

Retéplase (en double bolus de 10 U) réduit de manière dose-dépendante le fibrinogène plasmatique d'environ 60 à 80 %. Le fibrinogène se normalise en 2 jours. Comme avec les autres activateurs du

plasminogène, un effet rebond survient ensuite, durant lequel le fibrinogène atteint un maximum au bout de 9 jours et reste élevé jusqu'au 18ème jour.

La diminution des valeurs plasmatiques de plasminogène et d'a2-antiplasmine se normalise en 1 à

3 jours. Les taux de facteur V, de facteur VIII, d'?2-macroglobuline, et d'inhibiteur de la C1-estérase sont légèrement réduits mais se normalisent en 1 à 2 jours. L'activité de l'inhibiteur 1 de l'activateur du plasminogène (IAP-1) peut être réduite à zéro, mais se normalise rapidement en moins de deux heures, reflétant un effet rebond. Les taux de fragment 1 de l'activateur de la prothrombine et du complexe thrombine-antithrombine-III augmentent pendant la thrombolyse, indiquant une production de thrombine dont la signification clinique est inconnue.

Efficacité et sécurité clinique

Une vaste étude comparative de mortalité (INJECT) portant sur 6000 patients environ a montré que retéplase réduisait l'incidence de l'insuffisance cardiaque (critère d'efficacité secondaire) de manière significative et était au moins aussi efficace en termes de réduction de la mortalité (critère d'efficacité primaire) que la streptokinase. Dans deux études cliniques (RAPID I et II) ayant pour premier objectif la reperfusion de l'artère coronaire, retéplase était associé à des taux de reperfusion précoce plus élevés (critère d'efficacité primaire), ainsi qu'une incidence plus faible d'insuffisance cardiaque (critère d'efficacité secondaire) que l'altéplase (mode d'administration en 3 heures et protocole "accéléré"). Un essai clinique sur environ 15 000 patients comparant retéplase à altéplase en protocole accéléré (GUSTO III) (randomisation de type 2:1 retéplase versus altéplase) n'a pas montré de différence statistiquement significative sur le critère principal de la mortalité à 30 jours (retéplase : 7,47 %, altéplace 7,23 %, p = 0,61) ou sur le critère combiné associant la mortalité à 30 jours et les accidents vasculaires cérébraux invalidants non fatal (retéplase : 7,89 %, altéplase 7,88 %, p = 0,99). Le taux global d'accident vasculaire cérébral était de 1,64 % dans le groupe retéplase et de 1,79 % dans le groupe altéplase. Dans le groupe retéplase, 49,4 % de ces accidents vasculaires cérébraux ont été fatals et 27,1 % ont été invalidants. Dans le groupe altéplase 33,0 % ont été fatals et 39,8 % invalidants.

Elimination

Après injection intraveineuse d'un double bolus de 10 + 10 U chez des patients atteints d'infarctus du myocarde à la phase aiguë, l'antigène retéplase est distribué dans le plasma avec une demi-vie principale (t1/2 α) de 18 ± 5 min et éliminé avec une demi-vie terminale (t½ β) de 5,5 heures ± 12,5 min et une clairance plasmatique de 121 ± 25 ml/min. L'activité de retéplase est éliminée du plasma au taux de 283 ± 101 ml/min, soit une demi-vie principale (t1/2 α) de 14,6 ± 6,7 min et une demi-vie terminale (t½ β) de 1,6 heures ± 39 min. Seules de faibles quantités de retéplase ont été détectées immunologiquement dans l'urine. Des données précises sur les voies d'élimination de retéplase chez l'homme ne sont pas disponibles et les conséquences d'une insuffisance rénale ou hépatique ne sont pas connues. Des expériences chez le rat ont indiqué que le foie et les reins sont les organes principaux de l'absorption active et de la dégradation lysosomale.

D'autres études effectuées in vitro sur du plasma humain suggèrent que la complexation entre l'inactivateur C1, l'α2-antiplasmine et l'α2-antitrypsine contribue à l'inactivation de retéplase dans le plasma. La contribution relative des inhibiteurs dans l'inactivation de retéplase diminue de la façon suivante : inactivateur-C1> α2-antiplasmine> α2-antitrypsine.

La demi-vie de retéplase est augmentée chez les patients atteints d'IAM par rapport aux volontaires sains. Une augmentation supplémentaire de la demi-vie d'activité chez les patients en infarctus du myocarde et dont les fonctions rénale et hépatique sont sérieusement altérées ne doit pas être exclue, mais il n'existe pas de données cliniques concernant la pharmacocinétique de retéplase chez ces patients. Les données chez l'animal montrent que, dans le cas d'une insuffisance rénale sévère avec une forte augmentation des taux de créatinine sérique et d'urée plasmatique, une augmentation de la demi- vie de retéplase doit être attendue. Une insuffisance rénale modérée ne modifie pas significativement le profil pharmacocinétique de retéplase.

Des études de toxicité aiguë ont été effectuées chez le rat, le lapin et le singe. Des études de toxicité subaiguë ont été réalisées chez le rat, le chien et le singe. Le symptôme aigu prédominant après administration de fortes doses uniques de retéplase chez le rat et le lapin a été une apathie transitoire peu de temps après l'injection. Chez le singe cynomolgus, l'effet sédatif allait d'une légère apathie jusqu'à la perte de connaissance, causée par une baisse dose-dépendante et réversible de la pression artérielle. Il y a eu une hémorragie locale importante au site d'injection.

Les études de toxicité subaiguë n'ont révélé aucun effet indésirable inattendu. Chez le chien, l'administration répétée du peptide retéplase d'origine humaine a entraîné des réactions immuno- allergiques. La génotoxicité de retéplase a été exclue par toute une batterie de tests comportant différents critères génétiques in vitro et in vivo.

Des études toxicologiques de reproduction ont été effectuées chez le rat (étude de fertilité et d'embryo- fœtotoxicité incluant la période de mise à bas) et chez les lapins ( étude d'embryo-fœtotoxicité de recherche de dose uniquement). Chez les rats, espèce insensible aux effets pharmacologiques de retéplase, aucun effet indésirable sur la fertilité, le développement embryo-fœtal ou le nouveau né n'a été observé. Chez les lapins, des saignements vaginaux et des avortements peut être associés aux modifications de l'hémostase, mais sans anomalies fœtales, ont été observés. Aucune étude de toxicité pré- et postnatale n'a été conduite avec retéplase.

Une incompatibilité entre des seringues préremplies en verre (y compris Rapilysin) et certains systèmes de raccordement sans aiguille a été rapportée. Aussi, il faut s'assurer, avant utilisation, de la compatibilité entre la seringue en verre et le dispositif de raccordement intraveineux. En cas d'incompatibilité, un adaptateur peut être utilisé, et retiré immédiatement après administration, en même temps que la seringue en verre.

Chaque boîte contient:

2 flacons verre incolores avec un bouchon en caoutchouc (butyl) et une capsule en aluminium, contenant 0,56 mg de poudre

2 seringues préremplies (borosylicate, type I) avec 10 ml de solvant à usage unique avec un bouchon- piston en bromobutyl et un bouchon de protection en caoutchouc bromobutyl, contenant 10 mL de solvant.

2 dispositifs de reconstitution 2 aiguilles 19 G1